MPGN, C3G, DDD

MPGN bedeutet „membranoproliferative Glomerulonephritis“ und ist eine seltene Erkrankung des Nierenkörperchens (Glomerulus). Im Jahr 2010 wurde eine neue Klassifikation dieser einer Glomerulonephritis mit C3-Ablagerungen eingeführt, deren wesentliche Untergruppe die C3-Glomerulopathie (C3G) darstellt. [1]

Entsprechend den Ablagerungsmustern, die bei einer Nierenbiopsie festgestellt werden, kann C3G in weitere Untergruppen gegliedert werden [2]:

  • membranoproliferative C3G,
  • mesangiale C3G,
  • membranöse C3G = dense deposit disease (häufig als DDD bezeichnet).
Abb. 1: Einteilung der C3-Glomerulopathie [1].

Findet sich bei Biopsie dagegen keine dominante Ablagerung von Komplement C3, sondern überwiegend von Immunglobulin G (IgG), ist von einer immunkomplexvermittelten, sog. sekundären MPGN auszugehen.

Symptome

  • Proteinurie: Eiweiß im Urin – der Urin schäumt sich dabei; das Eiweiß kann durch Urinteststreifen oder mikroskopisch festgestellt werden;
  • Hämaturie: bei Makrohämaturie ist die rosa oder rote Färbung des Urins mit bloßem Auge sichtbar; bei Mikrohämaturie kann das Blut durch Urinteststreifen oder mikroskopisch festgestellt werden;
  • Ödeme – Schwellungen aufgrund einer Einlagerung von Flüssigkeit
  • Hoher Blutdruck

Prognose

Die C3G führt regelhaft zu einer progredienten Nierenfunktionsverschlechterung und endet innerhalb von 5 bis 10 Jahren in der Hälfte der Fälle mit einer terminalen Niereninsuffizienz (=Nierenversagen) [4]. Bei einer Nierentransplantation wird die neue Niere in den meisten Fällen nach einiger Zeit wieder angegriffen.

Ursachen [1]:

Die Hauptursachen der C3-Glomerulopathie sind Störungen des Komplementsystems, insbesondere des alternativen Komplementweges, welcher dadurch ständig übermäßig stark aktiviert wird. Die gestörte Regulation führt zur vermehrten Bildung und Aktivierung der C3-Konvertase oder/und der C5-Konvertase. Die Ursachen dafür können sein:

  • der Ausfall einzelner oder mehrerer regulatorischer Komponenten, die für die Suppression des alternativen Komplementweges und damit für den Schutz der körpereigenen Zelloberflächen zuständig sind (z. B. Faktor H, CFHR1 an C3b und der C5-Konvertase und CFHR2 an der C3-Konvertase), oder
  • die „Verfestigung“ der aktivierten C3- oder C5-Konvertase.
Abb. 2: Alternativer Komplementweg und Initiierung der C3G [1].

Verantwortlich dafür sind einerseits Mutationen im Bereich einzelner Komponenten, andererseits Autoantikörper, die zur Dysregulation des alternativen Komplementweges führen. Es gibt auch Fälle mit einem Mix aus Mutationen und Autoantikörpern wie auch mit einem Mix verschiedener Autoantikörper bei einem Patienten. Im Gegensatz zum atypischen hämolytisch-urämischen Syndrom (aHUS), bei dem ebenfalls eine Dysregulation des alternativen Komplementweges vorliegt, handelt es sich bei der C3G vermutlich primär um eine Komplementstörung in der Flüssigphase [3].

Folgen:

  1. Vermehrter Anfall biologisch aktiver C3- und C5-Fragmente (z. B. C3a, iC3b, C5a), die als Ablagerungen in der Niere gefunden werden und die Nierenerkrankung auslösen,
    sowie
  2. vermehrte Aktivierung des terminalen Komplementweges mit Produktion des C5b-9-Komplexes [1]. Der C5b-9-Komplex ist auch als Membranangriffskomplex (MAK, MAC) bekannt und bewirkt in der Zielzelle deren Tod. Bei aHUS und C3G greift er leider körpereigene Zellen an.

Diagnosestellung [1]:

  1. Nierenbiopsie: Entnahme des Nierengewebes (Glomeruli) und seine histopathologische Untersuchung durch Lichtmikroskopie und Elektronenmikroskopie
  2. Blutuntersuchungen: Bestimmung der C3- und C4-Werte
  3. Analytik des Komplementsystems: Bestimmung der Aktivierung des Komplementsystems und der Menge von C5b-9-Komplexen
  4. Nachweis von Autoantikörpern z. B. C3NeF, Anti-Faktor B, Anti-C3-Konvertase, Anti-Faktor-H
  5. Genetische Analyse: Mutationsanalyse von Faktor H, Faktor I, CFHR1-CFHR5 u.a.

Aufgrund der Seltenheit dieser Krankheitsbilder ist die Erfassung von Patienten in einem Register sehr wichtig, um möglichst bald eine verlässliche Behandlung zu finden. Hier finden Sie weitere Informationen zu einem Register in Deutschland sowie zu den notwendigen Untersuchungen für C3G: http://www.imed-apps.com/

Mögliche Therapieansätze

Abb. 3: Diagnostisches und therapeutisches Vorgehen bei C3G und MPGN [1].

Bis heute existiert keine validierte Therapie, die verlässlich eine Progressionshemmung bewirkt. Es gibt nur eine Reihe therapeutischer Ansätze [1]:

1. Plasmaaustausch (PE) ermöglicht eine Elimination möglichweiser dysfunktionaler Komplementkomponenten oder pathogenetischer Antikörper: Diese Therapie führt in einigen Fällen zu einem partiellen therapeutischen Ansprechen.

2. Die Anwendung von Rituximab erbrachte bisher konträre Resultate.

3. Eculizumab (=Soliris® – das erste Mittel bei aHUS) bewirkt manchmal wesentliche Besserung des klinischen Zustands und der Nierenfunktion und führt in einigen Fällen zu einer Remission. Ein früher Therapiebeginn ist vermutlich mit einem besseren Ansprechen assoziiert.

Forschung:

Die pharmazeutische Industrie, insbesondere in den USA, entwickelt seit einigen Jahren Substanzen, die den alternativen Komplementweg beeinflussen könnten. Die meisten Entwicklungen befinden sich in Phase I oder II. Vorausgesetzt, diese Ansätze funktionieren und es keine lebensbedrohlichen Nebenwirkungen eintreten, wird es noch ca. 5 bis 10 Jahre dauern, bis ein mehr oder weniger wirksames Mittel auf den Markt kommt, und evtl. noch weitere Jahre, bis es in Deutschland zugelassen und von den Krankenkassen anerkannt wird.

Weitere Quellen für Betroffene (in englischer Sprache):

https://www.wec3g.com/

https://kidneeds.lab.uiowa.edu/patients-and-families

https://www.c3gnaturalhistory.org/

https://www.mpgnddd.org/

Austausch mit anderen Betroffenen:

In deutscher Sprache: mpgn(at)gmx.de
In englischer Sprache: www.facebook.com/DDDC3GUK

Literatur:

[1] B. Hohenstein et al (2015): „State-of-the-art“: C3-Glomerulopathie und membranoproliferative Glomerulonephritis, Nephrologe 2015, 10:327–340
[2] Cook HT, Pickering MC (2015) Histopathology of MPGN and C3 glomerulopathies. Nat Rev Nephrol 2011:14–22
[3] Sethi S, Gamez JD, Vrana JA et al (2009) Glomeruli of dense deposit disease contain components of the alternative and terminal complement pathway. Kidney Int 75:952–960
[4] Medjeral-Thomas et al (2014) C3 glomerulopathy: clinicopathologic features and predictors of outcome. Clin J Am Soc Nephrol 9:46–53